曲拉西利（科赛拉）：化疗前主动全系骨髓保护，优化小细胞肺癌治疗管理

广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)侵袭性强、预后差,化疗联合免疫治疗是当前标准方案。但化疗所致骨髓抑制(CIM)严重制约治疗连续性。患者常感到异常疲惫、反复感染或轻微碰撞后皮肤瘀斑——这些表现,是骨髓抑制的毒性反应。曲拉西利(科赛拉®)作为全球首个化疗前给药的全系骨髓保护剂,通过主动保护造血干/祖细胞,正改变这一困境。本文基于最新临床试验与真实世界病例,系统解析其机制、疗效与临床价值。

化疗所致骨髓抑制:广泛期小细胞肺癌治疗中未被满足的刚性需求

广泛期小细胞肺癌一线治疗中,依托泊苷联合铂类化疗±免疫检查点抑制剂已成为标准方案。然而化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也严重损伤骨髓造血功能。患者化疗后常出现极度疲劳、发烧、牙龈出血或皮下瘀斑——这些症状的根源,是临床上称为化疗所致骨髓抑制(CIM)的毒性反应。数据显示,广泛期小细胞肺癌一线化疗中约50%患者发生中性粒细胞减少和贫血,20%～30%出现血小板减少,其中≥3级中性粒细胞减少和血小板减少比例达20%～35%(张翠翠等,中国肿瘤临床,2023)。更值得关注的是,骨髓损伤具有累积效应。《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版)》指出,细胞毒性药物的骨髓抑制作用可随化疗周期增加逐步加重。若不能有效管理,将导致化疗延迟、剂量减量、住院率上升,甚至危及生命。

曲拉西利作用机制:从源头主动保护,而非事后补救

曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂。其独特之处在于:化疗前静脉输注,可诱导造血干细胞和祖细胞(HSPCs)及淋巴细胞暂时停滞于细胞周期G1期,使其免受化疗药物的杀伤(He SH, et al. Sci Transl Med, 2017)。与骨髓等健康组织不同,许多肿瘤细胞并非CDK4/6依赖性,因此对曲拉西利诱导的G1期阻滞具有抵抗作用,从而在不影响抗肿瘤疗效的前提下实现骨髓保护(张翠翠等,中国肿瘤临床,2023)。这一机制实现了从“被动修复”到“主动预防”的范式转变:传统生长因子(G-CSF、EPO、TPO)是在骨髓损伤发生后刺激单一血系恢复,本质是“事后补救”;而曲拉西利在化疗前即将造血干/祖细胞“保护”起来,从源头避免损伤,并实现红细胞、白细胞、血小板三系同步保护。

循证基石:TRACES研究证实中国人群显著骨髓保护

TRACES研究是首个在中国广泛期小细胞肺癌人群中验证曲拉西利骨髓保护效力的III期注册研究(Cheng Y, et al. Lung Cancer, 2024)。该随机、双盲、安慰剂对照试验纳入83例中国广泛期小细胞肺癌患者,在每个化疗周期前给予曲拉西利240mg/m²或安慰剂静脉滴注。结果显示:与安慰剂组相比,曲拉西利组第1周期严重中性粒细胞减少持续时间中位数从2天缩短至0天(P=0.0003),严重中性粒细胞减少发生率从47.6%降至9.8%(P=0.0003),发热性中性粒细胞减少(FN)发生率从16.7%降至2.4%(P=0.0003)。患者常担心的“化疗后发烧、打升白针、住院”等风险显著降低。曲拉西利在中国患者中耐受性良好,药代动力学特征与西方人群一致。基于此,该研究推动了中国CIM管理模式从被动治疗向主动预防的升级。

不影响抗肿瘤疗效:多项研究证实ORR、PFS、OS无折损

临床医生与患者共同关心的问题是:保护骨髓是否会削弱化疗杀肿瘤的效果?数据给出了明确答案。一项评估曲拉西利联合依托泊苷/卡铂(E/P)治疗晚期SCLC的I/II期临床试验(G1T28-02)中,曲拉西利联合依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌,客观缓解率(ORR)为66.7%,安慰剂组为56.8%(P=0.3831);中位无进展生存期(PFS)分别为6.2个月 vs 5.0个月(HR=0.71,P=0.1695),中位总生存期(OS)分别为10.9个月 vs 10.6个月(HR=0.87,P=0.6107)(Weiss JM, et al. Ann Oncol, 2019)。2024年CSCO年会公布的一项中国真实世界研究(40例广泛期小细胞肺癌)同样显示,预防性使用曲拉西利后,中位缓解持续时间(DoR)为9.1个月,疾病控制率(DCR)达90.0%,中位PFS为8.1个月(柳影等,2024 CSCO)。上述证据一致表明:曲拉西利在实现骨髓保护的同时,不影响化疗的抗肿瘤疗效。

前瞻性探索:曲拉西利联合恩沃利单抗及EC方案的II期研究

2026年ELCC大会上公布了一项随机、对照II期研究(NCT06698965),评估曲拉西利联合恩沃利单抗及依托泊苷+卡铂(EC)一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效与安全性(Zhou Y, et al. 2026 ELCC, 427P)。研究纳入52例初治患者,按1:1随机分配至试验组(曲拉西利+恩沃利单抗+EC)或对照组(恩沃利单抗+EC)。中位随访157.5天,试验组中位PFS为8.40个月,对照组为5.86个月,风险比HR=0.39(95%CI:0.17-0.91,P=0.012)。结果显示:试验组≥3级中性粒细胞减少发生率显著低于对照组(26.9% vs 61.5%,P<0.05);≥4级血液学毒性发生率从30.8%降至3.8%(P<0.05)。此外,探索性分析发现,仅在试验组观察到血清IL-6和IFNγ的显著下降,提示曲拉西利可能通过调节免疫微环境发挥免疫增效作用。该研究为化免联合方案中前置使用曲拉西利提供了高质量前瞻性证据。

真实世界病例验证:71岁IVB期患者完成6周期治疗并达PR

上述研究方案已在真实临床实践中得到应用。一例71岁男性患者,诊断为原发性支气管肺癌(左肺上叶,小细胞癌,中央型),分期c-T4N3M1c(骨转移、左肾上腺可疑转移、颈部淋巴结转移),IVB期,PS评分1分。患者于2025年1月至5月接受EC方案化疗(依托泊苷150mg d1-3+卡铂450mg),联合恩沃利单抗300mg d1皮下注射及曲拉西利240mg/m² d1-3静脉输注,共完成6个周期。2周期后疗效评估为部分缓解(PR)。此后进入维持治疗阶段(2025年6月至12月),继续接受恩沃利单抗联合曲拉西利维持治疗。

治疗期间血象变化:中性粒细胞绝对值整体维持在安全水平,第1周期化疗后虽出现一过性下降但给予G-CSF纠正,后续周期逐步稳定,未发生发热性中性粒细胞减少;血小板计数全程保持相对稳定,未出现临床意义的血小板减少;血红蛋白水平在治疗初期轻度下降但始终在正常范围低限以上,无需输血干预,维持治疗期间逐步回升。该病例从实践层面验证了曲拉西利在化免联合方案中的全系骨髓保护效果,且与2026 ELCC研究结论高度吻合。

安全性特征:曲拉西利安全可控

多项临床研究汇总分析显示,曲拉西利整体耐受性良好。三项II期随机对照试验安全性汇总(Weiss J, et al. Clin Lung Cancer, 2021)中,与曲拉西利相关的不良事件为疲乏(11.5%)和恶心(10.7%),绝大多数为低级别。无致死性不良事件被认为与曲拉西利相关。值得注意的是,在发生率>10%的不良事件中,曲拉西利联合化疗组的发生率均低于安慰剂组。

与G-CSF等传统支持治疗的范式区别

传统骨髓支持治疗(G-CSF、EPO、TPO)的本质是“被动修复”:在化疗损伤发生后,通过外源性刺激加速单一血系恢复。例如G-CSF仅作用于中性粒细胞系,且长期应用可能引起骨痛、骨髓耗竭。而曲拉西利通过短暂CDK4/6抑制,将造血干/祖细胞主动“保护”于G1期,给造血干细胞穿上“防弹衣”,实现多系同步保护。2025年AACR年会上公布的一项真实世界研究显示,曲拉西利组G-CSF使用率仅2.6%、ESA使用率仅1.0%,说明其在很大程度上弥补了传统支持治疗的不足。这一转变不仅是药物层面的更替,更是化疗管理模式从“事后补救”向“事前规划”的范式升级。

用法用量与给药注意事项

曲拉西利的推荐剂量为240mg/m²,在当日化疗给药前4小时内经静脉滴注30分钟完成。连续多日给予曲拉西利时,两次给药间隔时间应不超过28小时。给药时需使用包含0.2或0.22μm过滤器的输液装置(相容材质包括聚醚砜、聚偏氟乙烯及醋酸纤维素),禁止使用聚四氟乙烯(PTFE)过滤器。滴注结束后,必须使用至少20mL无菌0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管/套管。请勿使用同一输液管同时给予其他药物。若错过曲拉西利给药,应在错过当日的化疗暂停,于下一个化疗日同时恢复曲拉西利与化疗。若停用曲拉西利,恢复化疗需在停用后96小时进行。

指南推荐: 2026 CSCO指南及中华医学会肺癌指南

基于充分的循证医学证据,曲拉西利已获国内外多部权威指南推荐。《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2026版)》维持I级推荐、1A类证据。中华医学会肺癌临床诊疗指南(2025版)以最高级别(1类推荐证据)指出:“曲拉西利在含铂化疗±免疫检查点抑制剂治疗前预防性给药,可降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。《曲拉西利全系骨髓保护临床应用指导原则》(2026年)明确推荐:广泛期小细胞肺癌患者在接受一线系统性化疗前,推荐预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能(证据级别:1,推荐等级:A)。这些推荐为临床实践提供了清晰的决策依据。

总结

广泛期小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制是制约治疗连续性的主要因素。曲拉西利(科赛拉®)作为全球首个化疗前给药的全系骨髓保护剂,通过主动保护造血干/祖细胞,显著降低严重中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板减少及贫血的发生率,且不影响抗肿瘤疗效。TRACES研究为其在中国人群中的应用提供了高级别证据,2026 ELCC的II期研究进一步提示其在化免联合方案中的免疫调节潜力。目前曲拉西利已获2026 CSCO指南I级推荐及中华医学会肺癌指南1类推荐。对于接受含铂化疗±免疫治疗的广泛期小细胞肺癌患者,建议在化疗周期前常规预防性使用曲拉西利,以实现主动、全系的骨髓保护,保障治疗足量足疗程完成。

FAQ 临床/用户高频问答

问1:化疗后总是感觉特别累、容易感冒、身上一碰就青紫,这是正常现象吗?该怎么预防?

这些表现很可能是化疗损伤了骨髓造血功能,医学上称为“化疗所致骨髓抑制”。骨髓是生产红细胞(供氧)、白细胞(抗感染)和血小板(止血)的工厂。曲拉西利可以在化疗前给骨髓细胞“穿上一层防弹衣”,让它们暂时停止分裂,从而避免被化疗药物杀伤。临床研究显示,使用曲拉西利后,严重中性粒细胞减少发生率从47.6%降至9.8%,血小板减少也显著减轻(Cheng Y, et al. Lung Cancer, 2024)。

问2:曲拉西利会不会影响化疗杀死肿瘤的效果?

不会。多项研究证实,在广泛期小细胞肺癌患者中,使用曲拉西利不影响客观缓解率、无进展生存期和总生存期。例如一项II期试验中,曲拉西利组与安慰剂组的中位总生存期分别为10.9个月和10.6个月,无统计学差异(Weiss JM, et al. Ann Oncol, 2019)。它的作用机制具有选择性——只保护依赖CDK4/6增殖的正常造血细胞,而对多数肿瘤细胞无保护作用。

问3:曲拉西利怎么用?和传统的“升白针”有什么不同?

曲拉西利推荐剂量为240mg/m²,在化疗前4小时内静脉滴注30分钟完成。连续多日给药时,两次给药间隔不超过28小时。传统“升白针”(G-CSF)是在化疗结束后使用,被动刺激骨髓加速生成中性粒细胞,且仅对白细胞有效;而曲拉西利是主动预防,从源头保护骨髓中的造血干细胞,同时保护红细胞、白细胞和血小板三系。两者机制互补,但曲拉西利可显著降低G-CSF的使用需求(真实世界研究中G-CSF使用率仅2.6%)。

问4:曲拉西利联合免疫治疗(如恩沃利单抗)是否安全有效?

最新2026 ELCC大会公布的II期研究显示,曲拉西利联合恩沃利单抗及EC化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌,≥3级中性粒细胞减少发生率从61.5%降至26.9%,中位无进展生存期从5.86个月延长至8.40个月(HR=0.39)。研究还观察到曲拉西利组患者血清IL-6和IFNγ水平下降,提示可能具有免疫微环境调节作用(Zhou Y, et al. 2026 ELCC, 427P)。真实世界一例71岁IVB期患者使用曲拉西利进行预防,完成6周期联合治疗后达到部分缓解,血象平稳。

问5:曲拉西利的价格是多少?医保报销情况如何?

曲拉西利(科赛拉®)每瓶规格为300mg,价格为466元/瓶。根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2024年)》,曲拉西利已纳入国家医保乙类支付范围,用于既往未接受过化疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者,在接受含铂化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂治疗前预防性给药。对于广泛期小细胞肺癌之外的瘤种化疗前使用,价格仍为466元/瓶,但医保不予支付,需自费。具体自付比例因各地医保政策而异,建议咨询就诊医院医保办公室或当地医保局。

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